武则天还沉浸在丧子的哀痛中时,一场叛乱突然爆发了。徐敬业在扬州起兵,诸多李姓皇族都参加了讨伐武则天的大军,形势急转直下。一次,苏良嗣在上朝路上遇到了薛怀义,薛怀义对苏良嗣傲慢无礼,苏良嗣因而大怒,命令左右的人把薛怀义拽下去,打了数十个耳光。武则天知道了这件事情后,对薛怀义说:禅师应该从北门而入,南衙是宰相往来的,你别冒犯他们啊。
监察御史薛仲璋请求前往扬州调查徐敬业谋反的事,实际上他去扬州是跟徐敬业等人汇合,决定与他们里应外合,一同谋反。徐敬业假造圣旨,把扬州的军政大权掌握在手里,调集军队后一举起事。徐敬业还发布了由骆宾王写的《传檄天下文》,顿时朝野震动,广为传颂。
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